CNS一周论文推荐 | 2018.07.05
科技君说
赶路的时候，总希望有人为自己留一盏灯，有光，有方向，有温暖。
《CNS一周论文推荐》，甄选《Cell》《Nature》《Science》三大刊中，与生命科学相关的文章，助您了解各种疾病、动植物、微生物的最新研究进展和技术突破，及时跟踪最新科研动态，期待成为您科研路上的一盏灯。
第5期解读，供您参考~
本期速览：
《Cell》-2018年6月28日
1. 乳腺肿瘤微环境中多种免疫表型的单细胞图谱
2. REST的可变剪接调控缺陷会引发耳聋
3. 在羊膜动物中，由Robo信号水平控制的大脑皮层神经发生的进化
4. RNA三级结构中多样性的连接元件的高通量研究
《Nature》-2018年6月27日
5. 染色质重塑因子的microRNA靶向调控诱导先天免疫记忆的产生
6. 骨髓细胞分泌的IL-23促进去势抵抗性前列腺癌的产生
7. OTULIN通过LUBAC的去泛素化来限制细胞死亡和炎症
《Science》-2018年6月29日
8. Sox9的一个远端增强子的删除会导致性别逆转
9. Notch受体DII1介导的乳腺干细胞和巨噬细胞微环境之间的交流
10. 人类死亡率的平台期：长寿者的人口统计学
《Cell》
1
标题：
Single-Cell Map of Diverse Immune Phenotypes in the Breast Tumor Microenvironment
乳腺肿瘤微环境中多种免疫表型的单细胞图谱
关键词：
单细胞RNA-seq、肿瘤微环境、乳腺癌
解读内容：
了解肿瘤微环境中免疫细胞的表型，对于癌症进展和免疫治疗反应的研究至关重要。研究者使用单细胞RNA测序分析了来自8位原发性乳腺癌患者的45,000个免疫细胞，同时也添加了正常乳腺组织、血液和淋巴结中的免疫细胞作对照。研究者开发了预处理流程SEQC和贝叶斯聚类和归一化方法Biscuit，用来解决单细胞数据固有的计算难题。研究中观察到正常免疫细胞与肿瘤组织中免疫细胞之间有显著相似性，但后者针对肿瘤微环境出现特异性连续表型扩展。对来自另外27,000个T细胞的成对单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序，结果揭示了TCR组合使用对表型多样性的影响。研究结果支持T细胞连续活化模型，但不符合癌症中的巨噬细胞极化模型。本研究结果对表征肿瘤浸润免疫细胞具有重要意义。（解读：彭卓冰）
刊发时间：
2018年6月28日
原文链接：
https://www.cell.com/action/showMethods?pii=S0092-8674%2818%2930723-2
2
标题：
Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness
REST的可变剪接调控缺陷会引发耳聋
关键词：
可变剪切、耳聋、基因表达
主要内容：
DNA结合蛋白REST可与组蛋白去乙酰酶(HDACs)形成复合物，抑制非神经元细胞中的神经元基因。在分化的神经元中，REST可以通过转录沉默方式被显著下调。本研究发现， REST可以通过可变剪接调节在转录后失活，这对于人和小鼠的听觉是必要的。在小鼠耳朵的机械感觉毛细胞中，有一种调控方式对许多神经基因的抑制都至关重要，该调控方式主要通过可变剪接途径，将能引起阅读框移码改变的外显子整合进入Rest mRNA中。小鼠Rest这一外显子的杂合缺失会导致毛细胞退化和耳聋，HDAC抑制剂SAHA (Vorinostat)可以挽救这些小鼠的听力。另外发现，人类通过新REST变体抑制移码可变剪接事件，与遗传性耳聋有关。总体来说，本研究揭示了在毛细胞中依赖于可变剪接调节的REST的重要性，并且确定了一组遗传性耳聋病例的潜在治疗方法。（解读：刘青峰）
刊发时间：
2018年6月28日
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30729-3
3
标题：
Evolution of Cortical Neurogenesis in Amniotes Controlled by Robo Signaling Levels
在羊膜动物中，由Robo信号水平控制的大脑皮层神经发生的进化
关键词：
神经元生成、信号通路、基底祖细胞
主要内容：
由于神经元的发育差异，大脑皮层的大小在爬行动物、鸟类和哺乳动物之间有显著的差异。目前，调节神经发生的信号通路，已经在哺乳动物中识别出，但它们在羊膜动物进化上的遗传学差异仍然未知。研究发现，来自桡神经胶质细胞的直接神经发生在鸟类、爬行动物和哺乳动物的旧皮质中占主导地位，而在最近进化的哺乳动物新皮质中，大多数神经发生是通过基底前体间接发生的。在小鼠、小鸡、蛇胚胎和人类大脑器官中进行的功能获得和缺失实验表明，通过Jag1和Jag2而进行的高强度Slit/Robo和低强度Dll1信号传导是必要的，足以驱动直接的神经发生。在蛇类和鸟类中，降低Robo信号并增强Dll1可以重现基底祖细胞的形成并促进间接神经发生。总之，本研究发现，在羊膜动物进化过程中，保守信号通路活性的调节是促进哺乳动物大脑皮质扩张和复杂性增加的主要机制。（解读：林诗祺）
刊发时间：
2018年6月28日
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30732-3
4
标题：
High-Throughput Investigation of Diverse Junction Elements in RNA Tertiary Folding
RNA三级结构中多样性的连接元件的高通量研究
关键词：
RNA结构、RNA折叠、高通量生物物理学、RNA三级结构、核酸热力学
主要内容：
在重要的生物学活动过程中，RNA通常以三级结构发挥其功能。通过量化模型可以预测RNA二级结构的稳定性，但是对于三级结构的热力学稳定性仍然无法预测。通过研究多样的RNA二通连接（two-way junctions）的结构偏好性，开发出RNA三级结构预测的模型。研究在多种结构脚手架（structural scaffolds）插入多于1000个RNA连接（RNA junctions），定量测试了其三级结构组装的能量，从而对每种连接方式构建“热力学印记”（thermodynamic fingerprint）。热力学印记能够比较连接构象的偏好性，揭示一级结构是如何影响三级结构。利用连接的热力学印记于已知的晶体结构，能够获得相关的连接信息并用于预测其在组装形成中的动力学影响。研究揭示了RNA中序列-结构-能量之间的关联，阐明了三级结构中多样的补偿策略，同时也提供了一种基于“整体模块化（ensemble modularity）”量化模拟RNA折叠能量的方法。（解读：彭雪）
刊发时间：
2018年6月28日
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30650-0
《Nature》
5
标题：
Induction of innate immune memory via microRNA targeting of chromatin remodelling factors
染色质重塑因子的microRNA靶向调控诱导先天免疫记忆的产生
关键词：
染色质重塑、microRNA、先天免疫记忆
主要内容：
长期对诸如脂多糖的微生物产物的接触，会诱导一种先天免疫记忆的产生，当之后再遇到其他病原体时，免疫反应就会减弱，例如脂多糖耐受。败血症是对播散性感染的一种异常的系统免疫反应，死亡率很高。在某些患者中，败血症会引起免疫抑制期(即“免疫麻痹”)，其特点是：炎症细胞因子排出减少，继发性感染增加，器官衰竭和死亡的风险增加。脂多糖耐受就涉及到败血症相关免疫抑制的几个关键特征。尽管在耐受性巨噬细胞中已经观察到各种表观遗传变化，但是免疫耐受、免疫麻痹和其他形式的先天性免疫记忆的分子基础尚不清楚。本研究对与耐受性相关的microRNAs进行筛选，发现miR-221和miR-222是脂多糖耐受形成过程中巨噬细胞功能重组的调控因子。用脂多糖长期刺激小鼠，会促进调控brahma相关基因1 (Brg1，也称为Smarca4)的miR-221和mir-222的表达，导致部分炎症基因的转录沉默，从而促进耐受性。其中这些转录沉默的炎症基因需要依赖于SWI/SNF (开关/蔗糖不发酵)和STAT(信号传感器和转录激活因子) 介导的染色质重塑。另外发现，在败血症患者中，miR-221和miR-222表达的增加与免疫麻痹和器官损伤的增加有关。总而言之，本研究结果表明，特定microRNAs可调节巨噬细胞的耐受度，并可作为败血症患者免疫麻痹和预后不良的生物标志物。（解读：刘青峰）
刊发时间：
2018年6月27日
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0253-5
6
标题：
IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer
骨髓细胞分泌的IL-23促进去势抵抗性前列腺癌的产生
关键词：
骨髓细胞、IL-23、雄性激素、激素阻断治疗
主要内容：
患有去势抵抗性前列腺癌（CRPC，即对激素治疗耐药的晚期前列腺癌）的病人对雄性激素治疗法经常表现出一定的抵制性，更好地了解控制CRPC发展的机制仍然是临床上的一个迫切需要。肿瘤细胞依赖于它生存的微环境，也就是说，微环境可能控制CRPC的出现。本篇文章鉴定了髓源性抑制细胞（MDSCs）产生的IL-23，可作为患有CRPC的人和小鼠体内激活前列腺肿瘤细胞中雄性激素代谢通路的驱动因子，从而在雄性激素缺乏的情况下促进细胞的存活和增殖。抗体介导IL-23的失活，可以恢复小鼠对雄性激素剥夺治疗法的敏感性。这些结果表明：MDSCs通过非细胞自主方式来促进CRPC。IL-23治疗可以抵御MDSC的耐药性，在前列腺癌治疗中可发挥协同作用。（解读：赵书华）
刊发时间：
2018年6月27日
原文链接：
http://www.nature.com/articles/s41586-018-0266-0
7
标题：
OTULIN limits cell death and inflammation by deubiquitinating LUBAC
OTULIN通过LUBAC的去泛素化来限制细胞死亡和炎症
关键词：
OTULIN、去泛素化、细胞的死亡和炎症
主要内容：
OTULIN（具有线性泛素化特异性的OTU去泛素酶）经LUBAC（线性泛素链的泛素连接酶 E3 被称为 LUBAC 复合体）修饰激活，从而去除线性多聚泛素，这对于预防小鼠发育期间的自体炎性疾病和胚胎致死性至关重要。文章中作者发现OTULIN通过阻止其与线性多聚泛素的自动泛素化来促进而不是抑制LUBAC活性。因此，在内皮细胞中表达催化功能失活（无论是结构上还是选择性上）的OTULIN的基因敲除小鼠，类似于LUBAC缺乏的小鼠，会由于TNFR1(肿瘤坏死因子受体1) 和RIPK1(受体相互作用的蛋白激酶1)的激酶活性介导的细胞死亡而导致在妊娠中期死亡。 在成年小鼠中OTULIN失活也会引起促炎性细胞死亡。因此，细胞死亡介导因子（用于细胞凋亡的caspase 8和用于细胞坏死的RIPK3）的联合丢失可以阻止胚胎的致死率和成人自身的炎症反应。出乎意料的是，缺乏caspase 8和RIPK3的OTULIN突变小鼠在周产期死亡，表现出依赖于RIPK1的I型干扰素的增加。总的来说，本研究表明了OTULIN和LUBAC在线性通路中的作用，并突出了以前未被认识到的线性泛素化、细胞死亡调控因子和I型干扰素诱导之间的相互作用。（解读：张海琳）
刊发时间：
2018年6月27日
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0256-2
《Science》
8
标题：
Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9
Sox9的一个远端增强子的删除会导致性别逆转
关键词：
增强子、性别转换、基因调控
主要内容：
细胞命运的决定需要对关键基因进行适当的调控。SRY的直接靶点是哺乳动物性别决定的关键基因Sox9。研究者通过体内高通量染色质可及性技术、转基因实验和基因组编辑发现在Sox9上游的2百万碱基处存在几种新的性腺调节元件。进一步探究发现除了位于5’端56.5万碱基处的一个557bp元件Enh13，其他元件都是冗余的。同时发现Enh13对于启动小鼠睾丸发育至关重要，它的缺失会产生XY的雌鼠，并且该鼠中Sox9转录水平与XX鼠性腺中的水平相当。并且该数据与SRY的时间敏感性一致，而且表明增强子的使用具有严格的顺序。在人类中，Enh13也是保守的，且嵌入到3.25万碱基区域内，它的缺失与患者的XY性别转换相关，这表明它对人类也是至关重要的。（解读：傅涛）
刊发时间：
2018年6月29日
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/early/2018/06/13/science.aas9408
9
标题：
Notch ligand Dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche
Notch受体DII1介导的乳腺干细胞和巨噬细胞微环境之间的交流
关键词：
Notch配体Dll1、乳腺干细胞、巨噬细胞
主要内容：
巨噬细胞能构建一种特殊的细胞环境：干细胞微环境，使干细胞保持它们的早熟状态，并且能够在需要时复制并分化为成熟细胞。干细胞微环境是一种在发育和稳态两种状态下决定干细胞功能的特殊环境。我们发现，Notch蛋白受体Dll1在乳腺干细胞中富集，并介导微环境中乳腺干细胞与巨噬细胞关键的相互作用，删除DII1受体会减少乳腺干细胞的数量，也会导致乳腺导管形态发育受损。此外乳腺干细胞中表达的DII1会激活基质巨噬细胞中的Notch信号以增加Wnt家族（如Wnt3、Wnt10A、Wnt16）的表达，从而启动一个促进DII1+MaSCs功能的反馈回路。这些发现揭示了乳腺干细胞和巨噬细胞微环境之间通过DII1/Notch信号途径介导的重要的功能性交流。（解读：彭丹）
刊发时间：
2018年6月29日
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/early/2018/05/16/science.aan4153
10
标题：
The plateau of human mortality: Demography of longevity pioneers
人类死亡率的平台期：长寿者的人口统计学
关键词：
人类寿命、死亡风险曲线、统计
解读内容：
人类寿命的生物学限制和人类长寿进化的理论都取决于极端年龄的死亡率，而该问题目前仍然存在争议。危险曲线是否会像其他物种那样最终达到平台期？还是会持续呈指数增长呢？ 在这项研究中，作者根据2009年至2015年（1896-1910出生）的意大利所有105岁及以上居民的数据估计了风险率，共记录了3836例有文件记录的案例。作者观察到在105岁以后，风险曲线趋于水平，基本保持不变。作者的研究免于早期研究的限制，并提供迄今为止人类极端年龄死亡率平台期存在的最佳证据。（解读：王瑞）
刊发时间：
2018年6月29日
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/360/6396/1459
审核：刘青峰、李瑜琪
编辑：市场部
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